Пузырчатка

ПУЗЫРЧАТКА (син. пузырчатка истинная, акантолитическая) — буллезный дерматоз, неотъемлемым признаком которого является акантолиз, приводящий к образованию интра-эпидермальных пузырей. Характерны генерализация высыпаний и неуклонно прогрессирующее течение, которое заканчивается смертью больного в сроки от 6 мес до 1,5-2 лет (возможны отклонения, порой весьма значитель-ные, как в ту, так и в другую сторону). Нарастающая тяжесть заболевания может преры-ваться ремиссиями различной степени выраженности и разной продолжительности. Пу- зырчатка поражает обычно лиц 40-60 лет, преимущественно женщин, однако не исклю-чено поражение лиц любой возрастной группы. Клинически различают следующие разновидности пузырчатки: вульгарную, вегетирующую, листовидную, эритематозную и особо выделяемую бразильскую. Деление это относительно: возможны трансформация одной формы в другую, особенно на фоне кортикостероидной терапии, и сочетание различных форм. Этиология неизвестна. Гипотезы нарушения электролитного равновесия, интоксикации, бактериальных инфекций имеют в настоящее время лишь исторический интерес. Видимо, наиболее перспективна теория, согласно которой пузырчатка вызывается представителем группы ретровирусов при наличии генетиче-ской предрасположенности. В основе патогенеза пузырчатки лежат аутоиммунные процессы, суть которых заключается в формировании аутоантител к цементирующей межклеточной субстанции и мембранам клеток шиповатого слоя под влиянием изменения их антигенной структуры, предположительно индуцируемого в свою очередь измененной ядерной ДНК. Они получили наименование «пемфигусподобных» антител; по своей природе принадлежат к IgG. «Пемфигусподобные» антитела в реакции прямой иммунофлюоресценции обнаруживаются в виде фиксированных комплексов антиген-антитело в местах образования пузырей; могут быть выявлены в эпидермисе внешне не пораженной кожи. Они ответственны за развитие акантолиза — ведущего звена в морфогенезе пузырчатки; под их влиянием происходят растворение межклеточной субстанции, разрушение десмосом и утрата способности клеток эпидермиса к воспроизводству. Согласно этой концепции, акантолиз при пузырчатке первичен, а повреждения клеток вторичны. При постановке реакции непрямой иммунофлюорес-ценции в пузырной жидкости и сыворотке крови больных пузырчаткой также выявляются «пемфигусподобные» антитела. Тем не менее, эта теория не может быть принята безоговорочно. У 10-25% больных пузырчаткой не удается выявить ни фиксированных, ни циркулирующих «пемфигусподобных» антител. Вместе с тем аналогичные антитела могут быть обнаружены в сыворотке крови при обширных ожогах, синдроме Лайелла, пенициллиновой токсидермии, буллезном пемфигоиде, системной красной волчанке, миастении беременных и других патологических процессах. Все эти обстоятельства ставят под сомнение, что «пемфигусподобные» антитела служат причиной акантолиза, несмотря на их фиксацию в местах развития пузырей у подавляющего большинства больных пузырчаткой. Н. С. Потекаевым и соавт. обоснована новая концепция патогенеза пузырчатки, основу которой составляет синдром регенераторно-пластического дефицита, обусловленного неполноценным синтезом белковых структур пораженных кератиноцитов, что приводит к их функциональным и морфологическим повреждениям. Этот патологический процесс первоначально возникает в ядре клеток еще базального слоя. В шиповатых клетках к нарастающим изменениям ядра присоединяется альтерация цитоплазматических органелл, в первую очередь функционально ведущих — тонофибрилл и связанных с ними десмосом, вплоть до их растворения, что приводит к формированию акантолиза. Перво-причиной этих повреждений служит снижение синтеза ДНК-зависимой РНК в кератиноцитах под влиянием какого-то воздействия (ретро-вируса?) на генетический аппарат клетки. Этот сложный патологический процесс сопровождается изменением антигенного состава клеток эпидермиса, что приводит к выработке «пем-фигусподобных» антител. Таким образом, акантолиз и образование «пемфигусподобных» антител — конечный этап морфогенеза при пузырчатке, а не его начало. Определенное место в патогенезе истинной пузырчатки занимает нарушение водного и особенно солевого обмена, о чем свидетельствует резкое снижение суточного выделения с мочой хлорида натрия. Аутоиммунные нарушения при пузырчатке, не-сомненно, важны в прикладном аспекте: выявление «пемфигусподобных» антител, особенно фиксированных, свидетельствует о наличии этого заболевания, а по титру циркулирующих антител и его динамике можно прогнозировать течение болезни, оценивать результаты лечения и вносить в него коррективы. Цитологической особенностью истинной пузырчатки следует считать акантолитйческие клетки (клетки Тцанка), используемые в качестве диагностического теста. Их выявляют в препаратах-отпечатках: материал со дна свежей эрозии кусочком ученической резинки, стерилизованной кипячением, переносят на предметное стекло, высушивают на воздухе, фиксируют и окрашивают гематоксилином и эозином. Акантолитйческие клетки пузырчатки, размеры которых обычно меньше размеров нормальных клеток, имеют очень крупное ядро интенсивно фиолетового или фиолетово-синего цвета, занимающее почти всю клетку. В нем заметны два или более светлых ядрышка. Цитоплазма резко базофильна, вокруг ядра она светло-голубая, а по периферии темно-фиолетовая или синяя («ободок концентрации»). Нередко клетки содержат несколько ядер. Резко выражен полиморфизм клеток и ядер. Акантолитйческие клетки могут быть единичными и множественными, образуя скопления или даже пласты. Иногда встречаются так называемые чудовищные клетки, отличающиеся гигантскими раз-мерами, обилием ядер и причудливыми формами. В начале заболевания акантолитйческие клетки обнаруживаются не в каждом препарате или вовсе не выявляются; в разгаре болезни их много, появляются «чудовищные» варианты. Акантолитйческие клетки весьма характерны для истинной пузырчатки, однако они не патогномоничны для нее. Подобные клетки могут быть обнаружены при простом и опоясывающем герпесе, ветряной оспе, хронической доброкачественной семейной пузырчатке, буллезной разновидности болезни Дарье, пустулезном псориазе и ряде других дерматозов. Тем не менее цитологический метод облегчает распознавание пузырчатки, особенно если акантолитических клеток много и они выявляются повторно. Облигатный признак истинной пузырчатки — акантолиз, приводящий к формированию внутриэпидермальных пузырей. Гистологически они выявляются в виде горизонтальных трещин и полостей, содержимое которых включает фибрин, нейтральные лейкоциты, иногда эозинофилы и комплексы акантолитических клеток. При вульгарной и вегетирующей пузырчатке полости располагаются супрабазально, при листовидной и эритематозной — в зоне зернистого слоя, нередко под роговым; дермо-эпидермальная граница остается четкой. К этой патогистологической структуре при. вегетирующей пузырчатке присоединяются папилломатоз, акантоз и внутри эпидермальные эозинофильные абсцессы, а в старых очагах — гиперкератоз; при листовидной — сморщенные и гиперхроматйческие клетки типа зерен при болезни Дарье, расположен-ные в зернистом слое; при эритематозной — фолликулярный гиперкератоз. При всех формах пузырчатки акантолитйческие изменения захватывают эпителий волосяных фолликулов и потовых желез.
Пузырчатка вульгарная встречается наиболее часто. Заболевание начинается, как правило, с поражения слизистой оболочки рта, чему нередко способствуют грипп, ангина, удаление и протезирование зубов. Оно может оставаться изолированным от нескольких дней до 3-6 мес. и более, затем в процесс вовлекаются кожные покровы. Возникающие на слизистых оболочках небольшие пузыри, вначале немногочисленные и даже единичные, могут располагаться на любом участке; со временем количество пузырей нарастает. Пузыри эфемерны. Их тонкая и дряблая покрышка в условиях мацерации и непрерывного давления при жевании и дви-жении языком быстро вскрывается, обнажая болезненные ярко-красные или покрытые белесоватым налетом эрозии, окаймленные по периферии обрывками беловатого эпителия. Вместо пузырей иногда образуются белые или «сального» цвета пленки, отторжение которых приводит к формированию эрозивных поверхностей. При осмотре пузыри удается обнаружить редко. Обычно видны лишь эрозивные высыпания. При дальнейшем нарастании процесса эрозии становятся многочисленными, увеличиваются в размерах; сливаясь между собой, образуют обширные очаги поражения с фестончатыми очертаниями. Саливация усилена. Прием пищи затруднен или почти невозможен вследствие болей. При поражении гортани и глотки голос становится хриплым. На красной кайме губ эрозии покрываются серозными, геморрагическими или импетигинизированными корками. Возможно изолированное, порой весьма длительное (до 2 лет и более) поражение губ, протекающее по типу эксфолиативного хейлита. Тяжелый гнилостный запах изо рта преследует больного и окружающих. В стадии ремиссии эрозии слизистых оболочек рта заживают без рубцов. Иногда начальные проявления болезни локализуются на слизистых оболочках половых органов. Конъюнктива глаз вовлекается вторично. Поражение кожных покровов начинается исподволь, с появления обычно в области груди и спины единичных пузырей. Со временем количество их увеличивается. Пузыри располагаются на неизмененном, реже эритематозном фоне; имеют небольшие размеры, напряженную покрышку и серозное содержимое. Их существование скоротечно; через несколько дней они подсыхают в желтоватые корки и отпадают, оставляя гиперемированные пятна или при разрыве покрышки пузыря образуются ярко-красные эрозии, выделяющие густой экссудат. Эрозии на этом этапе малоболезненны и быстро эпителизируются. Общее состояние больных остается удовлетворительным. На смену высыпаниям, подвергшимся регрессу, появляются новые. Эта начальная фаза может продолжаться от 2-3 нед до нескольких месяцев или даже лет, клинически напоминая иногда герпетиформный дерматит Дюринга. Затем наступает генерализация процесса, отличающаяся быстрым распространением высыпаний по кожному покрову и переходом на слизистые оболочки рта и даже половых органов, если они не были поражены ранее. Высыпания становятся обильными, диссеминированными, при отсутствии лечения могут привести к то-тальному поражению кожного покрова, включая ногтевые фаланги пальцев рук и ног. В результате эксцентрического роста за счет отслаивания верхних слоев эпидермиса пузыри увеличиваются в размерах, достигая величины куриного яйца и более; могут сливаться друг с другом; покрышка их становится дряблой, а содержимое — мутным или гнойным. Крупные пузыри под тяжестью экссудата принимают грушевидную форму — «симптом груши». Покрышки пузырей даже при легкой травме разрываются, что приводит к образованию эрозий. Эрозии имеют ярко-красную или синюшно-розовую окраску; покрыты серозным экссудатом (рис. 34), мягкими серовато-белыми или буроватыми налетами или рыхлыми корками, при насильственном отторжении которых возникает небольшая кровоточивость; окаймлены обрывками эпидермиса. Характер-ными особенностями эрозий при пузырчатке являются тенденция к периферическому росту и отсутствие эпителизации. Иногда на их фоне, особенно в области естественных отверстий и крупных складок, формируются веррукозные наслоения и вегетации. В результате периферического роста и слияния эрозии достигают больших размеров-до ладони взрослого человека и больше. На местах давления и трения (лопатки, ягодицы, крупные складки) они могут возникать без предварительного образования пузырей. Важной особенностью вульгарной пузырчатки, как и других форм истинной пу-зырчатки, является симптом Никольского, суть которого заключается в механической отслойке (отторжение и сдвигание верхних слоев) эпидермиса. Он вызывается путем трения пальцем (скользящее давление) внешне здоровой кожи как вблизи пузыря, так и в отдалении от него или путем потягивания обрывка покрышки пузыря, что приводит к отслойке верхних слоев эпидермиса в виде постепенно суживающейся ленты на внешне здоровой коже. Его модификацией является феномен Асбо-Хансена: давление пальцем на покрышку невскрывшегося пузыря увеличивает его площадь за счет дальнейшего расслоения акантолитически измененного эпидермиса пузырной жидкостью. В начальной фазе вульгарной пузырчатки симптом Никольского выявляется далеко не всегда, да и то лишь в виде краевого; при генерализации процесса он положителен у всех больных во всех модификациях. Симптом Никольского нельзя считать патогномо-ничным для истинной пузырчатки. Он вызывается и при других дерматозах, при которых имеется акантолиз, например при хронической доброкачественной семейной пузырчатке. Однако здесь он положителен лишь в пределах очага поражения (краевой симптом). Истинный симптом Никольского следует отличать от ложного, наблюдаемого при буллезных дерматозах с субэпидермально расположенными пузырями (буллезный пемфигоид, герпетиформный дерматит Дюринга и др.). Ложный симптом Никольского сопровождается отслойкой всех слоев эпидермиса и только по периферии очагов поражения. При генерализации кожных высыпаний отмечается ухудшение самочувствия и общего состояния больных: слабость, недомогание, снижение аппетита, бессонница, лихорадка вплоть до 38-39°С, диарея, отеки, особенно нижних конечностей; при-соединяются вторичные инфекции, развивается кахексия, чему способствуют затруднение питания в результате поражения слизистых оболочек рта, значительная потеря белка (плазморея) и интоксикация. Без лечения больные умирают.
Корки могут образовываться и без разрыва покрышки пузырей за счет подсыхания их содержимого. Тонкие пластинчатые корки напоминают листы бумаги, что объясняет название этой разновидности. Обычно корки не отторгаются, так как под ними продолжает отделяться экссудат, что приводит к образованию нового слоя корок. В результате формируются массивные слоистые корки. При большой давности пузырчатки на разных участках кожи, особенно на лице и спине, нередко видны толстые чешуйки с роговыми шипами на прилежащей поверхности, плотно входящими в устья волосяных фолликулов. Наряду с пузырями в качестве первичных элементов могут выступать шелушащиеся папулы и пятна розово-красного цвета. Заболевание часто начинается с поражения кожи лица (иногда в виде эритематозного очага по типу бабочки), воло-систой части головы, груди и верхней половины спины. Иногда оно ограничивается этими локализациями длительное время — месяцы и даже годы. Чаще отмечается быстрое распространение процесса по кожному покрову, заканчиваясь подчас экссудативной эритро-дермией. Пораженная кожа «диффузно гиперемирована, отечна и отчасти инфильтрирована, покрыта дряблыми пузырями, мокнущими эрозиями, гиперкератотическими чешуйками, слоистыми корками. Симптом Никольского выражен резко, включая внешне здоровую кожу. Эрозивные поверхности могут возникать первично, без предварительных пузырей. Нередко волосы выпадают, ногти отторгаются; иногда развивается гиперкератоз ладоней и подошв. Субъективно отмечаются сильный зуд, повышенная зябкость. В крови — эозинофилия, достигающая 40% и более. Течение листовидной пузырчатки может быть длительным-до 2-5 лет и более. В литературе описаны больные, страдавшие этим заболеванием 15, 20 и даже 30 лет. Общее состояние больных в течение многих месяцев, а порой и лет может оставаться удовлетворительным, но постепенно нарастают общая слабость, недомогание, и больные умирают от вторичных инфекций или кахексии. Возможны ремиссии, порой мно-голетние; известны случаи, когда заболевание заканчивалось спонтанным излечением.
Пузырчатка эритематозная (себорейная) (Сенйра-Ашера синдром) начинается, как правило, с поражения лица или волосистой части головы с последующим распространением на грудь, межлопаточную область, крупные складки и другие участки кожного покрова. Слизистые оболочки и конъюнктива глаз вовлекаются редко. Первоначальные высыпания представлены розово-красного цвета бляшками диаметром от 2 до 5 см, с четкими границами, округлыми и неправильными очерта-ниями. Их поверхность может быть покрыта белыми, сухими, плотно сидящими за счет роговых шипиков чешуйками, что придает этим высыпаниям сходство с очагами эритематоза; сходство это усиливается при их локализации на носу и щеках в виде бабочки и на волосистой части головы, если они сопровождаются атрофией и выпадением волос. Чаще поверхность бляшек покрыта жирными желтовато-коричневыми чешуйками и корками, делающими их сходными с проявлениями себорейной экземы, особенно в случае присоединения мокнутия и эрозирования. Иногда на бляшках, помимо сальных корок, развиваются вегетации. Центральная часть папул, особенно бляшек, нередко западает, а периферическая окаймлена бахромкой отслаивающегося эпидермиса. Симптом Никольского положительный или чаще слабоположительный, краевой. Со временем, от 2-3 нед до 2-3 лет и более, появляются пузыри, аналогичные таковым при вульгарной и листовидной пузырчатке. Они начинают превалировать в клинической картине заболевания, что приводит к трансформации эритематозной пузырчатки в вульгарную или, чаще, в листовидную. Это обстоятельство дало основание ряду авторов считать эритематоз-ную пузырчатку своеобразным началом вульгарной или листовидной пузырчатки. Эритематозная пузырчатка протекает длительно, до перехода в вульгарную или листовидную срав-нительно доброкачественно; обострения нередко провоцируются инсоляцией.
Диагноз истинной пузырчатки основывается на клинической симптоматике, характере симптома Никольского, результатах цитологического (клетки Тцанка), гистологического (ин-траэпидермальные пузыри) и иммунофлюорес-центных (надбазальное свечение) исследований. Определенную роль играют лабораторные данные: анемия, лейкоцитоз, ускоренная СОЭ, протеинурия, гипоальбуминемия, снижение выделения с мочой натрия и другие тесты. Дифференциальный диагноз проводят с бул-лезным пемфигоидом Левера, герпетиформ-ным дерматитом Дюринга, хронической семейной пузырчаткой Хейли-Хейли, синдромом Лайелла, красной волчанкой, себорейной экземой, хронической вегетирующей пиодермией, буллезной формой болезни Дарье, суб-корнеальным пустулезом Снеддона-Уилкин-сона и др.
Лечение: основными лекарственными средствами являются кортикостероидные гормоны. Препаратом выбора до сих пор остается преднизолон. Начальная доза от 80 до 100 мг/сут обычно достаточна для купирования процесса. Иногда, однако, требуются более высокие дозы (до 200 мг/сут и более). Больным в крайне тяжелом состоянии показана пульс-терапия-1000 мг преднизолона в сутки в виде однократного внутривенного введения. При адекватно подобранной суточной дозе отчетливый терапевтический эффект наступает в течение 10-14 дней. Снижение суточной дозы, особенно высокой вначале, возможно сразу на l/4.~l/з отпервоначальной, последующие 2 нед дозу, как правило, не меняют; дальнейшее снижение проводится медленно до минимальной поддерживающей. Обычно дозу снижают на 2,5-5,0 мг через каждые 4-5 дней; при высокой суточной дозе, сохранившейся после первого ее уменьшения, на перв ом этапе снижения оправдан ускоренный темп: на 10-15 мг через 5-4 и даже 3 дня. При достижении суточной дозы 20-30 мг дальнейшее ее уменьшение во избежание рецидива заболевания следует проводить с большой осторожностью. При таком подходе поддерживающая доза может составлять 5,0-2,5 мг. Кроме преднизолона, при пузырчатке используют триамцинолон (пристокорт, кенокорт, полькортелон), метилпреднизолон (медрол), метипред, урбазон, дексаме-тазон (декадрон), бетаметазон (целестон) в дозах, эквивалентных по действию преднизолону. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки внутримышечно вводят пролонгированные формы кортикостероидных гормонов (метипред-депо и дипроспан). Инъекции производят с интервалами 1 нед; по мере улучшения состояния дозу уменьшают, а интервалы увеличивают. При поддерживающей терапии инъекции производятся через 4-5 нед в дозе 40 мг). Кортикостероидная терапия, продолжающаяся, как правило, долгое время, иногда многие годы, неизбежно сопровождается разнообразными осложнениями, включающими симптомокомплекс Иценко-Кушинга, ожирение, стероидный диабет, эрозивно-язвенную патологию пищеварительного тракта, гипертонию, тромбоз и тромбоэмболию, остеопороз, приводящий к перелому позвоночника, геморрагический панкреатит, бессонницу, эйфорию, депрессию, острый психоз, инфаркт миокарда, инсульт головного мозга, а также присоединение разнообразных инфекций. Особое место среди осложнений занимает системная ангиопатия, являющаяся постоянным спут-ником многолетнего приема кортикостероидных препаратов. Ее обязательным следствием служит «кортикостероидная» кожа, отличающаяся субатрофией, сухостью и выраженной склонностью к появлению геморрагических пятен в ответ на легкое механическое воздействие (давление, небольшая травматизация, трение). Частными ее проявлениями можно считать эрозии и язвы желудка и кишечника, инфаркт миокарда, инсульт головного мозга и геморрагический панкреатит. Осложнения не служат противопоказанием к продолжению кортикостероидной терапии: ее прекращение неминуемо приводит к рецидиву заболевания. Необходимо проводить коррекцию возникшего осложнения адекватным терапевтическим воздействием. В целях профилактики осложнений рекомендуются диета, богатая белками и витаминами, с резким ограничением углеводов, жиров и поваренной соли; прием хлорида калия до 3 г в день; протекторов слизистой оболочки желудка, а также анаболических гормонов. В качестве средств, дополняющих кортикостероидную терапию, особенно при тяжелых формах пузырчатки, назначают метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид, иммуносупрессивное действие которых общеизвестно. Метотрексат вводят внутримышечно по 25 мг с интервалами в 1 нед; на курс 6-8 инъекций. Число курсов и промежутки между ними определяются тяжестью заболевания. Азатиоприн и циклофосфамид назначают внутрь соответственно по 50-250 мг (2,5 мг на 1 кг массы тела) и 100-200 мг в сутки. Продолжительность применения цитостатиков зависит от терапевтического эффекта и их переносимости. К наиболее серьезным осложнениям при лечении ци-тостатиками относятся изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, нарушение функций печени, почек, поджелудочной железы (вплоть до развития токсического гепатита, нефрита, панкреатита, фиброза, цирроза), нарушения кроветворения, осложнения микробной, микотической, вирусной инфекциями, на-рушения спермато- и овогенеза, алопеция. Показаниями к отмене цитостатиков являются лейкопения (ниже 4•109/л), снижение гемато-крита на 10% и более, тромбоцитопения, ACT и АЛТ выше 60 ед/л, снижение клиренса креатинина, диарея, эрозивно- язвенные изменения в пищеварительном тракте. С целью удаления циркулирующих аутоантител из организма и повышения чувствительности к кор- тикостероидным гормонам используют, особенно на начальных этапах заболевания, экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбцию и гемо диализ. Местное лечение при пузырчатке играет вспомогательную роль. Применяют растворы анилиновых красителей, кортикостероидные мази (целестодерм V с гарамицином, геоксизон и др.), орошения с анестезирующими средствами (лидокаин, ксило-каин), ванны с перманганатом калия. Прогноз при пузырчатке всегда серьезен, профилактика рецидивов, помимо рационального лечения, включает щадящий общий режим, исключение простудных ситуаций, интенсивной инсоляции. Больные пузырчаткой должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *